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1)非特異的免疫療法     (1)リンフォカイン活性化キラー細胞(LAK)療法     インターロイキン2(IL-2)は、1970年代にT細胞の増殖を促進する因子として見出されたサ
漢方薬局   hikanpou.com   免疫  
2008-01-26

1)非特異的免疫療法

 

  (1)リンフォカイン活性化キラー細胞(LAK)療法
    インターロイキン2(IL-2)は、1970年代にT細胞の増殖を促進する因子として見出されたサイトカイン(あるいはリンフォカイン)の一種です。IL-2は、T細胞のほかにも、がん細胞を殺傷する作用のあるナチュラルキラー(NK)細胞も活性化と増殖させる作用があります。1980年代前半に、患者さんのリンパ球を体外に取り出して高濃度のIL-2とともに培養すると、がん細胞をよく殺傷するようになることが報告されました。これをリンフォカイン活性化キラー細胞(Lymphokine Activated Killer Cells:LAK)療法と名づけました。わが国でも、このLAK細胞を大量に培養し、増殖あるいは活性化させた後に生体内に戻す治療法がすでに試みられています。この方法は、一度リンパ球を体外に取り出し、培養増殖してから再び体内に戻すので、養子免疫療法とも呼ばれています。

[効果、副作用、問題点]
    LAK細胞を維持するために、患者さんの体内にLAK細胞を戻すと同時に、大量のIL-2を静脈注射することが行われました。しかしその結果、血管壁から血液が漏れ出たり、発熱、悪寒(おかん)、震え等IL-2によると思われる副作用が多くみられました。またその後の検討で、LAK細胞はがん内部への集積性が悪いことが明らかになりました。ばくだいな経費と人手がかかることや、期待されたほどの効果が確認されなかったため、広く普及するには至りませんでした。しかし、手技が比較的煩雑(はんざつ)ではないので、高度先進医療の一環として続けている施設があります。このような反省から、対象症例を絞って他の薬剤や治療法と併用したり、がん内部への高い集積性を期待して、次項に述べるような腫瘍組織浸潤リンパ球(しゅようそしきしんじゅんりんぱきゅう:Tumor-infiltrating Lymphocyte:TIL)を用いた養子免疫療法へと引き継がれていきました。

(2)腫瘍組織浸潤リンパ球(TIL)療法

    がんに対する特異性を高める(がんだけにより強く作用させる)ために、末梢(まっしょう)の血液ではなく、がん組織そのものに集まっているリンパ球を採取します。それを、LAK療法と同じようにIL-2とともに数日間培養した後に、再び患者さんに投与する治療法です。LAK療法と比べ、がん細胞をより特異的に認識して攻撃するのではないかと期待されました。実際の臨床での成績はまだはっきりしませんが、TILの中にはがんを特異的に攻撃するT細胞も実際に含まれていて、これらの細胞の利用が、後のがん特異的抗原の発見に結びついた側面もあります。手技が比較的煩雑ですが、高度先進医療の一環として続けている施設があります。

[効果、副作用]
    Rosenberg博士らは、悪性黒色腫20例中11例で有効であったと報告しています。乳がんの局所再発、がん性胸水、腹水の制御に有効であったとする報告や、肝細胞がん、大腸がん、非ホジキンリンパ腫に有効とする報告もみられます。副作用はLAK療法と同様です

[問題点]
    手術で取り出したがん組織からリンパ球を回収する方法が煩雑であり、長期間培養することでがんへの集積性、抗腫瘍活性が低下してしまうことや、抗がん効果を逆に抑制してしまう細胞が出現するなどの問題が指摘されています。有効性を改善するために、種々の工夫がなされています。TIL細胞を患者さんのがん細胞と一緒に培養したり、抗がん剤と併用したり、あるいはある種の抗体(例えば、がん細胞とリンパ球を同時に認識できる双特異性抗体)と併用することによって、TIL細胞ががんにより強く集積するようにする方法が試みられています。また、サイトカイン遺伝子を導入する遺伝子治療との組み合わせも試みられています。

2)樹状細胞(Dendritic Cell:DC)療法

      抗原に特異的なT細胞が活性化してキラーT細胞になるためには、抗原提示細胞と呼ばれる細胞によって刺激される必要があります。抗原提示細胞は抗原をペプチドに分解して、HLAクラスI、あるいはクラスIIに結合させて提示します。また、T細胞を活性させるのに必要な補助分子と呼ばれるものを発現しています。抗原提示細胞の中で、特に抗原を提示する能力が高い細胞は樹状細胞と呼ばれています。1個の樹状細胞で数百から数千個のリンパ球の刺激が可能なことから、従来免疫療法で用いられてきたリンパ球よりも、むしろ樹状細胞を用いるのが効果的ではないかと考えられるようになっています。樹状細胞は生体内の臓器に広く存在しているものの、末梢血には白血球の0.1~0.5%程度と少数しか存在せず、治療に必要な量を採取するのは困難であると考えられてきました。しかし、血液中から樹状細胞を大量に採取する技術が発達し、さらに樹状細胞を増殖、活性化させる培養方法も進歩したため、がんの治療に樹状細胞を使用できる環境が整ってきています。また、がん細胞に対して免疫反応を引き起こすがん特異的抗原なども明らかとなってきていて(がん特異的抗原ペプチドによる免疫療法の項を参照してください)、これらの知識や技術を利用した樹状細胞療法が、最近の話題となっています。

 

     患者さん本人から採取した樹状細胞を、体外でがん特異的抗原ペプチド、あるいは破壊したがん細胞とともに培養し、樹状細胞のがんに対する免疫誘導能力を増強します。その後に患者さんの体内に戻し、患者さんの体内でがんを攻撃するリンパ球を誘導し、がんを排除する免疫力を高めることを期待するものです。動物実験では悪性リンパ腫、悪性黒色腫、前立腺がん、大腸がん等でがんの発育を抑える効果や生存期間の延長等が報告されています。欧米をはじめとして、わが国でもヒトの悪性黒色腫、前立腺がん、悪性リンパ腫等で臨床試験がはじまっています。

    樹状細胞の採取方法は、患者さん本人の血液から血液成分分離装置を用いて樹状細胞そのものを採取する方法と、まず未熟な細胞を採取し、それをサイトカインの一種であるGM-CSF、IL-4やTNF等を用いて樹状細胞へ分化させる方法とがあります。どちらの方法で採取した細胞がより有益であるかは、今のところ不明です。

     この治療法は、免疫能力の保たれていると思われる患者さんが対象として想定されています。また、外科的な療法で病巣を除去した後の再発を予防する効果も期待され、従来の治療法と併用した臨床試験も検討されています。

[効果、副作用、問題点]
    樹状細胞療法は欧米でも前立腺がん、悪性リンパ腫、悪性黒色腫等で臨床試験がはじまったばかりです。一部の患者さんでがんの縮小を認めたとの報告がありますが、今のところその効果と副作用についての評価は定まっていません。また、患者さん自身に対して不利益な免疫反応を引き起こす可能性が指摘されています。

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